Badania genetyczne wykorzystywane w diagnostyce i leczeniu najczęstszych nowotworów

Badania genetyczne wykorzystywane w diagnostyce i leczeniu najczęstszych nowotworów obraz

U podłoża wszystkich zmian nowotworowych leżą mutacje genetyczne, do których dochodzi na skutek działania rakotwórczych czynników zewnętrznych. Znanymi substancjami zwiększającymi ryzyko wystąpienia nowotworów są m.in dym tytoniowy, promieniowanie jonizujące, promieniowanie UV, azbest, niektóre wirusy. Powyższe czynniki ingerują w prawidłowy materiał genetyczny i go uszkadzają. To jednak nie wystarczy by rozwinął się nowotwór. Nasz organizm to bardzo inteligentny system mający zdolność naprawiania uszkodzonego materiału genetycznego. Jeżeli naprawa uszkodzonego DNA nie jest możliwa to z pomocą przychodzą sprawnie działające mechanizmy eliminujące uszkodzoną komórkę z organizmu.    W sytuacji kiedy wszystkie powyższe mechanizmy zawiodą dochodzi do zapoczątkowania procesu onkogenezy w wyniku, którego powstaje nowotwór. Komórki nowotworowe mają liczne uszkodzenia( mutacje) w swoim materiale genetycznym co powoduje, że zaczynają "chodzić własnymi ścieżkami" i kompletnie nie reagują na sygnały, które np. każą przestać się im dzielić. Kolejne klony komórek nowotworowych gromadzą coraz więcej defektów w materiale genetycznym i stają się coraz bardziej "nieusłuchane". Zaczynają "rozpychać " się w miejscu gdzie powstały nie zważając na sąsiednie struktury, zabierając ich miejsce i substancje odżywcze, a w końcu chętnie rozprzestrzeniają się po całym organizmie i dają początek przerzutom odległym. W rodzinach, w których występuje wiele zachorowani na nowotwory mechanizmy naprawiające uszkodzony DNA i eliminujące uszkodzone komórki nie działają sprawnie. Identyfikacja kluczowych miejsc mających udział w naprawie DNA i biorących udział w regulacji cyklu komórkowego jest możliwa dzięki osiągnięciom genetyki.

W wielu ośrodkach naukowych prowadzone są badania mające na celu identyfikację czynników genetycznych warunkujących rozwój chorób nowotworowych. Niewątpliwie do szybkiego rozwoju onkogenetykii przyczyniło się "Odkodowanie ludzkiego genomu". Złamanie kodu genetycznego człowieka miało miejsce w 2001 roku i poza dostarczeniem niezwykłych informacji o naszym genomie doprowadziło do rozwoju technik molekularnych pozwalających na szybką analizę genów. Dzięki temu w ostatnich kilku latach coraz więcej uwagi poświęca się testom genetycznym, służącym ocenie ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe. W krajach wysoce rozwiniętych stają się one częścią standardowego postępowania onkologicznego. Dotyczy to szczególnie oceny ryzyka zachorowania na dziedziczne postacie  raka piersi i jajnika oraz raka jelita grubego.

Należy jednak pamiętać, że większość nowotworów ma charakter wieloczynnikowy i rozwija się na skutek działania wielu czynników środowiskowych a predyspozycje genetyczne mogą tylko ten proces przyspieszyć.

 

Badania genetyczne predyspozycji do wystąpienia nowotworów.

RAK PIERSI

Dziedziczny rak piersi związany z nosicielstwem mutacji w określonych genach dotyczy kilku procent populacji.

Najczęstsze mutacje związane z dziedzicznym rakiem piersi to:

BRCA1 i BRCA2:

Produkty białkowe genów BRCA1 i BRCA2 odpowiadają za naprawę uszkodzonego DNA w komórce oraz dodatkowo kontrolują cykl komórkowy tym samym  nie pozwalają uszkodzonym komórkom zapoczątkować procesu onkogenezy w wyniku, której powstaje nowotwór.

Rak piersi związany z mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2 stanowi kilka procent ogółu zachorowań. Niestety mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 charakteryzują się wysoką penetracją co oznacza wysokie ryzyko zachorowania u nosicieli powyższych mutacji. Mutacja w genie BRCA1 wiąże się z 50 - 80% ryzykiem raka piersi i około 40% ryzykiem raka jajnika przed ukończeniem 85 roku życia. Rak piersi związany z nieprawidłowościami w genie BRCA1 i BRCA2 ma tendencję do występowania u młodszych kobiet i pojawia się częściej w obydwu piersiach. Nie każda mutacja w takim samym stopniu odpowiedzialna jest za rozwój nowotworu, np. nosicielki mutacji 5382insC są dwukrotnie bardziej narażone na rozwój raka piesi niż nosicielki 4153delA. Nosiciele powyższych mutacji posiadają również  inne czynniki genetyczne i pozagenetyczne istotne dla procesu nowotworzenia. Dziedziczenie mutacji BRCA ma charakter automsomalny dominujący co oznacza, że tylko jedna kopia genu wystarczy do wywołania efektu.  Mutacje są heterogenne i występują w całym genie. Dotychczas zidentyfikowano około 1600 mutacji w genie BRCA1 (oraz BRCA2), których częstość może być różna w różnych populacjach. Podstawowe badanie genetyczne genu BRCA1 w Polsce obejmuje 5 najczęstszych mutacji takich jak C61G, 4153delA, 5382insC, 3819del5 i C64R. Powyższe mutacje obejmują  ponad 90 % mutacji występujących w populacji Europy środkowo-wschodniej. Rzadko, ale może  pojawić się defekt  w genie BRCA1 w innym niż typowym miejscu, dlatego jeżeli występuje duże prawdopodobieństwo występowania dziedzicznego raka piersi należy przeanalizować cały gen. W obecnych czasach jest to możliwe dzięki zastosowaniu technik mikromacierzy i wykorzystaniu do analizy genów nowoczesnego sekwencjonowania( patrz wyżej). Badanie całego genu BRCA1 nie jest refundowane przez NFZ, ale często możliwe w ramach dodatkowych projektów badawczych realizowanych przez centra genetyki onkologicznej.

Wskazania do wykonania badania mają młode pacjentki z rozpoznaniem raka piersi lub starsze pacjentki u których stwierdzono podtyp raka trójujemnego czyli takiego, który najczęściej współistnieje z wrodzonymi zaburzeniami genetycznymi.

U pacjentek zdrowych wskazania do badań genetycznych powinny wynikać z analizy cech rodowodowo-klinicznych.

Badanie powinno być wykonywane u kobiet, u których w najbliższej rodzinie wystąpił rak u kobiet przed 50 rokiem życia lub zdiagnozowano raka piersi u co najmniej dwóch osób niezależnie od wieku, lub gdy w rodzinie zdiagnozowano raka jajnika, jajowodu lub otrzewnej, gdy w rodzinie zdiagnozowano równoczesnego raka piersi i jajnika , obustronnego raka piersi lub raka piersi u mężczyzny.

Badanie takie jak comiesięczna samokontrola piersi, badanie palpacyjne przez lekarza co 6 miesięcy (20 – 25 r.ż), badanie obrazowe - USG piersi co 12 miesięcy od 25 r. ż. badanie obrazowe - rezonans magnetyczny piersi co 12 miesięcy od 25 r. ż badania obrazowe -mammografia co 12 miesięcy od 35 r.ż ( naprzemiennie co 6 miesięcy z USG piersi), badanie ginekologiczne co 6 m-cy (od 30 r.ż.), USG przezpochwowe co 12 m-cy (od 30 r.ż.), oznaczanie markera CA 125 co 12 m-cy (od 30 r.ż)- 6 miesięcy po USG. Stosowanie się do powyższych zaleceń pozwala wykryć ewentualnego raka w początkowej, wyleczalnej fazie.

Zmiany w innych genach również mogą być związane z dziedzicznym występowaniem raka piersi. Nieprawidłowości w tych genach są znacznie rzadsze niż mutacje w genach BRCA1 i BRCA2, dlatego też znacznie rzadziej badane. W przypadku nosicielstwa poniższych genów działania zmierzające do ustalenia rodzaju i częstości badań powinny być zaplanowane przez specjalistę genetyki lub onkologii klinicznej. Należą do nich: TP53 i zespół Li Fraumeni.

TP53 jest genem supresorowym i bywa nazywany strażnikiem genomu– kontroluje on prawidłowy wzrost i podziały komórkowe, a nieprawidłowe komórki doprowadza do apoptozy czyli zaprogramowanej śmierci. Unieczynniony gen TP53, a tym samym upośledzone białko TP53 skutkują niekontrolowanymi podziałami komórek i rozwojem nowotworu.

Nosicielstwo mutacji TP53 podobnie jak genów BRCA1 i 2 wiąże się z wysoką penetracją czyli wysokim ryzykiem wystąpienia choroby u nosicieli tej mutacji.

Mutacje w genie TP53 odpowiadają za wystąpienie zespołu Li Fraumeni, który charakteryzuje się rodzinnym występowaniem raka piersi oraz takich nowotworów jak mięsaki,  ostre białaczki , glejaki i inne nowotwory układu nerwowego, raki kory nadnerczy, nowotwory skóry, raki przewodu pokarmowego (trzustki, jelita grubego, żołądka, wątroby).

PTEN

Mutacja w genie PTEN związana jest z zespołem Cowdena charakteryzującym się zarówno występowaniem łagodnych nowotworów i zmian skórnych oraz nowotworów złośliwych takich jak rak piersi, przewodu pokarmowego, tarczycy macicy czy jajników. Gen jak w przypadku wyżej opisanych zaburzeń również jest związany z wysoką penetracją, czyli wysokim prawdopodobieństwem istnienia zaburzenia genu i wystąpienia choroby.

STK11

STK11 gen podobnie jak wyżej wymienione geny bierze udział w prawidłowym cyklu komórkowym. Nieprawidłowy gen odpowiedzialny jest za wystąpienie zespołu Peutz Jeghersa, który charakteryzuje  się występowaniem polipów w przewodzie pokarmowym, plam soczewicowatych na twarzy a także występowanie złośliwych nowotworów przewodu pokarmowego, raka piersi, raka jajnika czy raka płuca.

CDH1

CDH1 jest genem, którego uszkodzenie doprowadza do braku produkcji białka odpowiedzialnego za ścisłe przyleganie do siebie komórek tym samym doprowadzając do szybkiego rozprzestrzenienia nowotworu. Nieprawidłowy CDH1 gen odpowiedzialny jest za rodzinne występowanie raka żołądka oraz zrazikowego raka piersi. Ryzyko raka żołądka w ciągu zżycia wynosi około 80 %, natomiast raka piersi około 45 %.

U 1 % pacjentek z rakiem piersi można znaleźć mutacje w genach charakteryzujących się niską penetracją, czyli takich gdzie nieznaczny odsetek nosicieli mutacji rozwinie chorobę.

ATM

Mutacja w genie ATM odpowiedzialna jest za rozwinięcie zespołu ataksja teleangiektazja, rzadkiego zaburzenia związanego głównie z wystąpieniem ataksji móżdżkowej( zaburzenia koordynacji ruchowej) a także poszerzenia naczyń- teleangiektazji w obrębie skóry i gałki ocznej. Zespół ataksja-teleangiektazja wiąże się także z predyspozycją do zmian nowotworowych m.in. raka piersi oraz  nowotworów hematologicznych.

CHEK2

CHEK2 to kolejny gen stojący na straży genomu kontrolujący by nieprawidłowe komórki nie rozpoczęły się dzielić. Problem nosicielstwa wadliwego genu CHECK2 w Polsce dotyczy nawet 1 na 100 osób i wydaje się być częstszy niż w innych grupach etnicznych. Nosicielstwo genu CHECK2 związane jest z ryzykiem zachorowania na raka piersi, ale także na raka brodawkowego tarczycy, raka prostaty, jelita grubego i nerki.

BRIP1, PALB2, RAD50 to również geny związane z predyspozycją do zachorowania na raka piersi.

 

RAK JELITA GRUBEGO związany z rodzinnym występowaniem, w którym możemy zidentyfikować genetyczny czynnik sprawczy najczęściej dotyczy tzw. dziedzicznego raka jelita grubego bez polipowatości oraz raka jelita grubego związanego z polipowatością.

Geny niestabilności mikrosatelitarnej ( MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)

Mutacje dotyczące w/w genów odpowiadają za wystąpienie zespołu Lyncha. Zespół Lyncha I cechuje się występowaniem tylko raka jelita grubego, w którym życiowe ryzyko rozwinięcia tego nowotworu wynosi około 60 %. Natomiast Zespół Lynch II występuje częściej i charakteryzuje się dodatkowo występowaniem innych nowotworów ( endometrium, jajnika, żołądka, nerek, dróg żółciowych, górnego odcinka dróg moczowych, jelita cienkiego, mózgu).

Raki jelita grubego rozwijające się na podstawie powyższych predyspozycji cechują się częstszym występowaniem przed 50 r. życia i umiejscowieniem po prawej stronie jelita grubego. U osób z rodzin podejrzanych o wystąpienie zespołu lyncha należy w miarę możliwości przeprowadzić badania genetyczne. Pacjenci ze stwierdzonym zespołem Lyncha na podstawie cech rodowodowo-klinicznych czy co jest aktualnie zalecane z potwierdzoną mutacją w podejrzanych genach powinni znaleźć się pod opieką poradni genetycznej. Zaleca się wówczas wykonywanie kolonoskopii od 20 roku życia 1x1-2 lata, USG jamy brzusznej co 2 lata począwszy od 30 roku życia, badanie ginekologiczne corocznie od 30 roku życia, ewentualnie gastroskopię co 1-2 lata. Przestrzeganie powyższych zaleceń pozwala na wykrycie stanu przednowotworowego lub nowotworu na wczesnym etapie jego zaawansowania co zdecydowanie zwiększa szansę całkowitego wyleczenia.

Geny APC i MUTYCH

Rodzinna polipowatość jelita (FAP) jest dobrze poznanym zespołem predyspozycji do występowania choroby nowotworowej, którą dziedziczy się w sposób autosomalno-dominujący. Zaburzenie to charakteryzuje się skłonnością do występowania dużej liczby polipów w jelicie grubym a także innych częściach przewodu pokarmowego. Pierwszymi objawami FAP są biegunka i krew w stolcu. Wraz z rozwojem choroby nowotworowej występuje utrata masy ciała i osłabienie. FAP jest rzadkim zaburzeniem i  występuje z częstością 1 na 10000 urodzeń. Czas wystąpienia polipów i ich liczba są w przypadku tej choroby zróżnicowane. Klasyczna forma FAP charakteryzuje się w występowaniem więcej niż 100 polipów, które pojawiają się około 20 roku życia. Polipy mają skłonność do złośliwienia i dzieje się to znacznie szybciej niż w polipach pojawiających się sporadycznie. Rozwój nowotworu złośliwego może następować w każdym etapie życia. Łagodna forma polipowatości rodzinnej charakteryzują się łagodniejszym przebiegiem niż klasyczny FAP. Występowanie FAP jest związane z mutacjami w genie supresorowym nowotworów APC, który został opisany w 1991. Gen APC jest zlokalizowany na chromosomie 5q21 i jest bierze udział w kontroli proliferacji komórek. Forma recesywna FAP jest spowodowana przez homozygotyczne mutacje w genie MUTYH. Gen MUTYH jest zaangażowany w naprawę oksydacyjnych uszkodzeń DNA. Polipowatość związana z MUTYH (MAP) jest skłonnością do występowania polipów jelita, ale liczba polipów jest niższa niż w klasycznym FAP. Wysokie ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej w tych chorobach sprawia, że należą one do ważnych zagadnień  medycznych. W Polsce badania molekularne genu APC wykonywane są od ponad dziesięciu lat, a rodziny z zespołem FAP objęte wysoce specjalistyczną opieką.

Wymienione powyżej zaburzenia genetyczne to tylko część znanych zmian w genomie prowadzących do rozwoju chorób nowotworowych. Dzięki Programom Opieki nad Rodzinami Wysokiego Dziedzicznie Uwarunkowanego Ryzyka Zachorowania na Nowotwory, który realizowany jest przez specjalistyczne poradnie genetyczne działające w całej Polsce możliwe są bezpłatne konsultacje pacjentów z podejrzeniem dziedzicznej predyspozycji do zachorowania na nowotwory złośliwe. Do poradni genetycznej można zgłosić się ze skierowaniem lekarskim wystawionym przez lekarzy onkologów lub lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.

Badania genetyczne jako element diagnostyki wielu nowotworów pozwalający przewidzieć odpowiedz na leczenie.

Naukowcy i lekarze są zgodni że nie ma jednego uniwersalnego leku na raka. Wydaje się, że efekty w leczeniu może przynieść raczej żmudna praca, której celem będzie coraz to lepsze poznanie charakterystycznych cech nowotworu i dostosowanie do tego odpowiedniego leczenia. Dzięki tej mozolnej pracy potrafimy tworzyć coraz bardziej skuteczne, precyzyjnie działające terapie celowane w określone mutacje genów, która są przyczyną nowotworów. Wielkie koncerny farmaceytyczne korzystając z osiągnięć genetyki opracowują  nowoczesne  leki biologiczne. Zadaniem tych leków jest między innymi blokowanie  podziału komórek nowotworowych przez zablokowanie kluczowych dla ich proliferacji  receptorów co w konsekwencji prowadzi do eliminacji komórek nowotworowych. Nowoczesne leki  dedykowane są tym chorobom, których biologia molekularna została dokładnie poznana. Obecnie  dostępne są komercyjne testy badające profil genetyczny komórek nowotworowych, mające na celu ustalenie najbardziej "odpowiedniego leczenia". Decydując się na wykonanie tego typu badań  należy pamiętać, że mimo iż jest to przyszłość leczenia w onkologii, póki co poza kilkoma wyjątkami mają jedynie zastosowanie w badaniach klinicznych. Prawdopodobnie wiemy jeszcze za mało ponieważ część badań dowodzi, że tzw. leczenie "szyte na miarę" nie zawsze jest lepsze od standardowego postępowania. Niemniej jednak badanie genów w wielu nowotworach bywa kluczowe przed podjęciem decyzji terapeutycznej. Wiemy, że geny nowotworowe nie  działają prawidłowo i produkują nieprawidłowe białka. Uszkodzone białka często są przyczyną niepohamowanego namnażania się komórek nowotworowych  i nie odpowiadają na regulatorowe sygnały komórkowe. Stosując  leki onkologiczne jesteśmy w stanie taki "niepohamowany rozwój" zatrzymać. Często jednak jest tak, że tylko niektóre komórki mogą zareagować na zastosowany czynnik hamujący( lek) a żeby się o tym dowiedzieć przeprowadzamy badania genetyczne. Sprawdzamy w komórkach obecność tzw czynników predykcyjnych czyli takich, które będą warunkowały odpowiedź na leczenie. Dzięki temu jesteśmy w stanie wyselekcjonować grupę pacjentów odnoszących korzyść z dedykowanego leczenia tym samym nie narażając pozostałych pacjentów na przyjmowanie toksycznych leków, które w tej grupie pacjentów  nie polepszyłyby rokowania.

Tego typu osiągnięcia wykorzystujemy w podejmowaniu decyzji terapeytycznych między innymi w raku płuca, piersi, jajnika, jelita grubego, czerniakach a także w wielu rzadszych nowotworach takich jak np. nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego(GIST)

Rak płuca - Do zaplanowanie leczenia w zaawansowanym raku płuca nie wystarcza określeniu typu i podtypu histologicznego nowotworu. Do podjęcia decyzji terapeutycznej wymagane jest wykonanie badań molekularnych czyli ocena profilu genetycznego pobranej tkanki nowotworowej. Na podstawie obecności  pewnych  zaburzeń genetycznych jesteśmy w stanie przewidzieć odpowiedź na leczenie. Wykorzystujemy w tym celu dwa rodzaje badań molekularnych metodę fluorescencyjnej hybrydyzacji In situ (FISH) lub metodę łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Do  badań molekularnych wykonywanych na etapie diagnostyki gruczołowego raka płuca należy oznaczenie "mutacji aktywujących" w genie EGFR . Obecność określonych zmian genetycznych warunkuje odpowiedz na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych w  gruczolakorakach  i  niedrobnokomórkowych nieokreślonych rakach płuca(NDRP). Inhibitory kinaz tyrozynowych są od kilku lat standardem leczenia chorych z potwierdzonymi mutacjami aktywującymi w genie EGFR. U pewnej grupy chorych  z rozpoznaniem gruczolakoraka lub nieokreślonego NDRP i bez obecności mutacji w genie EGFR, można dodatkowo przeprowadzić badanie w kierunku rearanżacji genu ALK i ROS 1 , które to  wystepują najczęściej u młodych i niepalących mężczyzn. Oznaczanie stanu powyższych genów jest obecnie celowe gdyż istnieje możliwość zastosowania kryzotynibu -celowanego leku stosowanego w tego typu zaburzeniach.

Rak piersi - Obecnie z klinicznego punktu widzenia wyróżnić można cztery grupy raka piersi. Jednym z podtypów jest rak piersi z nadekspresją HER2 , który wrażliwy jest na leczenie trastuzumabem. By dowiedzieć się czy zasadne będzie zastosowanie leku celowanego należy oznaczyć nadekspresję/amplifikację HER2. Jeżeli badanie immunohistochemiczne badające produkt białkowy genu HER2 jest nieczytalne lub  dwuznaczne możemy siegnąć po techniki biologii molekularnej takie jak np badanie FISH. Technika FISH pozwala na bezpośrednią detekcję amplifikacji genu HER2 kodującego białko receptorowe. Detekcji tej dokonuje się za pomocą swoistych oligonukleotydów, znakowanych fluorescencyjnie, komplementarnych w stosunku do poszukiwanego fragmentu DNA . Ta metoda jest bardziej czuła i swoista w porównaniu do metody IHC. Nie istnieje tu ryzyko uzyskania wyniku fałszywie ujemnego, spowodowanego utratą białka receptorowego, na skutek złego utrwalenia w formalinie . Oznaczeń ekspresji statusu genu HER2 metodą FISH dokonuje się podobnie jak w metodzie IHC na skrawkach tkankowych uzyskanych z bloczków parafinowych.

Osiągnięcia genetyki pomagają niekiedy w podjęciu decyzji odnośnie zastosowania chemioterapii. W grupie nowotworów piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi i progesteronowymi nie zawsze zastosowanie chemioterapii jest zasadne. Dlatego w podjęciu decyzji pomaga analiza genetyczna nowotworu, na podstawie której można przewidzieć jak złośliwy jest nowotwór i jakie jest prawdopodobieństwo wznowy lub nawrotu choroby. Mając w ręku takie narzędzie łatwiej jest podjąć decyzję terapeutyczną. Niestety tego typu badania w Polsce nie są refundowane a w związku z tym, że są bardzo drogie tylko niewielka grupa chorych z nich korzysta.

Rak jajnika - Jako celowane leczenie w tym typie nowotworu wykorzystuje inhibitory PARP. Białka kodowane przez geny BRCA są odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń dwuniciowego DNA. Aby proces ten był możliwy potrzebna jest jedna "sprawna" kopia genu. - W komórkach nowotworowych nosicielek mutacji zmutowane są jednak obie kopie (jedna mutacja jest wrodzona, a druga - nabyta). Dlatego, do naprawy uszkodzeń DNA, wywołanych np. przez niektóre leki przeciwnowotworowe lub promieniowanie jonizujące, komórki te wykorzystują alternatywny mechanizm, w którym kluczowym enzymem jest PARP. Dzięki temu mogą dalej się dzielić. Jeśli jednak wyłączy się PARP komórki, nie będą w stanie naprawiać uszkodzeń i łatwo ulegną zniszczeniu.

Słowniczek pojęć:

Genetyka: nauka o dziedziczności i zmienności organizmów.

Genotyp: całość informacji genetycznej zawartej w komórce znajdującej się w jądrze komórkowym w postaci zespiralizowanych nici DNA połączonych z białkami. Są to tzw. chromosomy. U zdrowego człowieka ich liczba jest stała i wynosi 46. Składają się na nią 22 pary chromosomów wspólne dla obydwu płci ( tzw. autosomy) oraz 2 chromosomy płciowe (XX) u kobiet i dwa (XY) - u mężczyzn. Inaczej rzecz ujmując  jest to ogół genów danego osobnika. To właśnie genotyp warunkuje fenotyp. Genotypy dwóch, nawet bardzo odmiennych osobników jednego gatunku, są znacznie bardziej zbliżone do siebie niż do jakiegokolwiek osobnika innego gatunku.

Genomika: dziedzina biologii molekularnej i biologii teoretycznej (pokrewna genetyce i ściśle związana z bioinformatyką), zajmująca się analizą genomu organizmów. Dzielimy ją na genomikę funkcjonalną , której zadaniem jest poznanie funkcji wszystkich genów w genomie, genomikę strukturalną, której zadaniem jest poznanie sekwencji nukleotydów  i jej wstępny opis, genomikę teoretyczną, która bada ogólne prawa rządzące genomami,  genomikę porównawczą badającą ewolucję genomów oraz genomikę indywidualnych różnic badającą zmienność międzyosobniczą genomów tego samego gatunku.

Ludzki genom stanowią sekwencje wszystkich par zasad DNA chromosomów w pojedynczych autosomach  i 2 chromosomach płciowych: X, Y 

Cechy genomu: Całkowita długość genomu: 3,2 miliarda par zasad. Liczba genów: około 21 500. Średnia długość genu: 27 000 par zasad. Najdłuższy gen: gen dystrofiny - 2,4 miliona par zasad. Najdłuższy produkt genu: białko - titina - 34350 aminokwasów.

Nieco ponad 50% sekwencji genetycznej człowieka stanowią: powtórzenia tandemowe (DNA satelitarny - 10%) i sekwencje rozproszone w postaci retropozonów (LINE i SINE - 42%) i transpozonów (2%). Na geny przypada 24-38% genomu, ale sekwencje kodujące stanowią tylko 1,4% (egzony). Reszta to niekodujące wstawki wewnątrzgenowe - introny. Pozostała część genomu przypada na sekwencje regulatorowe i międzygenowe, niepowtarzalne.

Bioinformatyka interdyscyplinarna dziedzina nauki wykorzystująca metody i narzędzia informatyczne do rozwiązywania problemów z nauk biologicznych. Bioinformatyka obejmuje rozwój metod obliczeniowych służących do badania struktury, funkcji i ewolucji genów, genomów i białek. Ponadto odpowiada za rozwój metod wykorzystywanych do zarządzania i analizy informacji biologicznej gromadzonej w toku między innymi badań genomicznych

Mutacja oznacza trwałą zmianę w informacji genetycznej danego organizmu, polegająca na zmianie ilości lub struktury materiału genetycznego;

Gen: podstawowa jednostka dziedziczności, które jest odcinkiem DNA zawierającym w sobie informacje o budowie jednego białka (jest to informacja o kolejności aminokwasów w pojedynczym łańcuchu polipeptydowym).

Cząsteczka DNA (kwas deoksyrybonukleinowy ) składa się z czterech rodzajów nukleotydów, ma strukturę podwójnej helisy (spirali) prawoskrętnej. Każda pojedyncza nić to długi łańcuch nukleotydów połączonych ze sobą ścisłymi wiązaniami wodorowymi kowalencyjnymi, które nie są nigdzie rozgałęzione. Należy przyjąć, że DNA jest cząsteczką dwuniciową, w której nici wzajemnie się uzupełniają (ściśle mówiąc, są względem siebie komplementarne).

Allel - jest to gen, który powoduje powstanie np. barwy kwiatu (fachowo- determinuje barwę kwiatów), może on występować w odmianie determinującej czerwoną barwę albo w odmianie determinującej białą barwę kwiatów. Te odmiany to różne wersje tego samego genu, czyli allele(tutaj: odpowiedzialnlne za wykształcenie barwy kwiatu). Definicyjnie, allele są wariantami jednego genu warunkującymi przeciwstawność danej cechy lub cech. Oznacza się je symbolami literowymi, np. A, a, B, b itd. Przyjęto, że allele jednego genu oznacza się zawsze jako różne warianty jednej litery.

Sekwencjonowanie DNA, dziś jedna z podstawowych technik biologii molekularnej i diagnostyki, ma swoje początki w latach 70 – tych XX wieku. Wtedy powstały metody sekwencjonowania pozwalające na poznanie w krótkim czasie niewielkich genomów prokariotycznych i eukariotycznych, czy też fragmentów większych genomów, jednak pełne zsekwencjonowanie genomów wyższych eukariotów stanowiło wyzwanie. Udoskonalone metody sekwencjonowania sprawiły, że w roku 2003 po 13 latach badań została opublikowana pełna sekwencja genomu człowieka. Pierwsze sekwencjonowanie genomu kosztowało 3mld $ i trwało kilka lat. Obecnie dzięki sekwenatorom II generacji zsekwencjonowanie genomu człowieka trwa 7 dni, a jego koszt wynosi 5 tys. $ co stanowi około 20 tysięcy złotych i jest dostępne również komercyjnie.

Przygotowała:

dr Justyna Borucka

Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu

Słowniczek