Neutropenia – pytania i odpowiedzi

Neutropenia – pytania i odpowiedzi obraz

Neutropenia oznacza zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (neutrofili - komórek układu odpornościowego chroniących organizm przed infekcjami i chorobami) we krwi do wartości poniżej 1,5 G/l (ANC-bezwzględna liczba neutrofili). Pod pojęciem agranulocytozy rozumie się spadek liczby neutrofili poniżej 0,5 G/l. Gorączkę neutropeniczną (FN, febrile neutropenia) rozpoznajemy wówczas, gdy temperatura wynosi powyżej 38,3°C w pojedynczym pomiarze w jamie ustnej lub temperatura powyżej 38°C utrzymuje się co najmniej 1 godzinę, a liczba neutrofili jest mniejsza niż 0,5 G/l lub poniżej 1 G/l oraz przewiduje się ich dalszy spadek do wartości niższej niż 0,5 G/l.

 

Jak klasyfikujemy neutropenię ?

Zgodnie z klasyfikacją CTC-NCI ( kryteria toksyczności wg National Cancer Institute)wyróżnia się 4 stopnie neutropenii:

I – łagodna: ANC<2,0x\G/l,

II – umiarkowana: ANC<1,5xG/l,

III – ciężka: ANC<1,0xG/l,

IV – bardzo ciężka: ANC<0,5xG/l.

Neutropenia sprawia, że ryzyko niebezpiecznych dla życia zakażeń zdecydowanie wzrasta. Lekarze podejrzewają neutropenię w przypadkach częstych, nawracających infekcji. Stan ten stanowi częste powikłanie chemioterapii w leczeniu choroby nowotworowej. Leczenie uzależnione jest od przyczyny i ciężkości stanu. Przy wartościach neutrocytów <500/mm3 nawet normalnie bytujące w jamie ustnej drobnoustroje mogą stanowić przyczynę poważnego zakażenia.

Jedynie w 1/3 przypadków udaje się zidentyfikować czynnik mikrobiologiczny gorączki neutropenicznej. U 25% chorych zakażenie rozpoznaje się na podstawie objawów klinicznych, natomiast w około 40% przypadków mamy do czynienia z gorączką nieznanego pochodzenia (FUO – fever of unknown origin).

Główną przyczyną zakażeń u pacjentów z neutropenią są bakterie (około 70%). Dodatkowo, czynnikami zakażeń u tych pacjentów są grzyby. Najczęściej są to drobnoustroje  z rodzaju Candida i Aspergillus. W związku z tym każdy pacjent z gorączką neutropeniczną powinien być poddany empirycznemu leczeniu przeciw infekcyjnemu.

Jakie są przyczyny neutropenii?

Neutropenia może być spowodowana:

  • zmniejszonym wytwarzaniem granulocytów (w przebiegu pierwotnej aplazji szpiku, w następstwie nowotworowego naciekania szpiku, w wyniku toksycznego uszkodzenia szpiku polekowego lub poinfekcyjnego-infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze);
  • zwiększonym niszczeniem granulocytów (pochodzenia immunologicznego, w przebiegu hipersplenizmu, towarzyszące przewlekłym chorobom tkanki łącznej);
  • nieefektywnym wytwarzaniem granulocytów (w wyniku MDS - zespół mielodysplastyczny - niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego, przewlekłego zatrucia metalami ciężkimi lub alkoholem);
  • zaburzoną dystrybucją dojrzałych granulocytów (pseudoneutropenia).
  • wrodzone neutropenie (np. zespół Kostmana, Schwachmana-Diamonda, cykliczna neutropenia)- występują głównie u dzieci.

Neutropenia u chorych na nowotwory powstaje najczęściej w wyniku mielotoksycznego oddziaływania chemioterapii (60–80%) i radioterapii. Występuje u 25-40% chorych po raz pierwszy poddawanych chemioterapii w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz indywidualnych czynników ryzyka. W przypadku chorych wcześniej leczonych mielotoksycznymi schematami chemioterapii, ryzyko wystąpienia neutropenii wynosi niemal 100%.

Częstość i nasilenie neutropenii oraz wystąpienie gorączki neutropenicznej zależą od wielu czynników:

  • związanych z rodzajem nowotworu: jego zaawansowaniem, obecnością nacieczenia szpiku;
  • związanych z zastosowanym leczeniem: schematu chemioterapii, stosowanych cytostatyków, częstotliwości leczenia, stosowania radioterapii, częstości neutropenii i gorączki neutropenicznej po wcześniejszych terapiach oraz przed leczeniem oraz zdolność do regeneracji szpiku;
  • związanych z osobą chorego: wiek, płeć, stan odżywienia, choroby towarzyszące - przewlekła obturacyjna choroba płuc, schorzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby metaboliczne, zaburzenia czynności wątroby, współistniejące infekcje, niedobory odporności komórkowej i humoralnej, nosicielstwo wirusów immunomodulujących (CMV- cytomegalowirus, HIV), obecność cewników naczyniowych, żywienie pozajelitowe i niewydolność wielonarządowa.

Główne konsekwencje występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej u pacjentów onkologicznych obejmują m.in.

  • opóźnienie/redukcję dawki chemioterapii, co wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności leczenia przeciwnowotworowego,
  • występowanie powikłań infekcyjnych (bakteryjnych i grzybiczych) wiążące się z dożylnym podawaniem antybiotyków i koniecznością hospitalizacji oraz zwiększonym ryzykiem zgonu.
  • zwiększenie kosztów leczenia pacjentów z neutropenią
  • znaczne pogorszenie jakości życia chorych.

 

Jak przebiega diagnostyka neutropenii ?

  • ocena stanu ogólnego i stopnia sprawności;
  • wywiad ( ocena poza infekcyjnych przyczyn gorączki, przebytych epizodów gorączki neutropenicznej, aktualnego leczenia przeciwnowotworowego oraz związku czasowego z leczeniem onkologicznym, wcześniejszej antybiotykoterapii oraz zakażeń w otoczeniu
  • dokładne badanie podmiotowe i przedmiotowe, należy zwrócić uwagę m.in. na jamę ustną i gardło, badanie płuc, skórę, ewentualne rany, w tym miejsca, w których pobierano szpik, wprowadzono kaniulę do naczynia, tkanki wokół paznokci, okolice odbytu.
  • pobranie posiewów z podejrzewanych miejsc wyjścia infekcji oraz wykonanie badań obrazowych tj. zdjęcia radiologicznego klatki piersiowej, tomografii komputerowej klatki piersiowej i brzucha.
  • przed rozpoczęciem antybiotykoterapii należy niezwłocznie pobrać materiał na posiew w kierunku bakterii i grzybów z różnych miejsc:
  • jeśli chory ma założony cewnik dożylny należy pobrać próbkę krwi na posiew z cewnika oraz krew z żyły obwodowej
  • pobranie posiewów kału na badanie ogólne i Clostridium difficile jeśli występuje biegunka
  • posiew moczu gdy występują objawy zakażenia układu moczowego lub występują odchylenia w badaniu ogólnym moczu
  • w przypadku zmian skórnych należy pobrać materiał (wycinek lub aspirat) do badań cytologicznych i mikrobiologicznych (barwienie metodą Grama i posiew)
  • posiewy z innych miejsc, jeśli istnieje podejrzenie, że znajduje się tam źródło infekcji lub są inne wskazania do takiego postępowania
  • wykonywanie badań biochemicznych i monitorowanie ich wyników m.in. morfologii krwi, CRP, parametrów nerkowych i wątrobowych

Czy neutropenia zwiększa ryzyko zakażenia?

Neutropenia predysponuje do zakażeń, a przy agranulocytozie postępują one szybko i mogą zagrażać życiu. Większość zakażeń u chorych z neutropenią wywołują drobnoustroje stanowiące florę endogenną (najczęściej z przewodu pokarmowego). Do bakterii Gram(+), najczęściej identyfikowanych w przebiegu neutropenii należą: Staphylococcus aureus, Streptococcus mitis, Streptococcus mileri, Streptococcus viridans i Enterococcus (głównie — Enterococcus faecium) i koagulazo−ujemne szczepy Staphylococcus. Wzrost częstości zakażeń bakteriami Gram(+) wiąże się w znacznym stopniu ze stosowaniem intensywnej chemioterapii i chemioradioterapii oraz nadużywaniem antybiotyków [selekcja patogenów Gram(+)]. Wśród bakterii Gram(–) dominują zakażenia wywołane przez Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa.

W ostatnim okresie rozprzestrzeniają się patogeny oporne, co ogranicza możliwości skutecznego leczenia; szczególny problem stanowią gronkowce metycylinonooporne (MRS, methicillin resistant staphylococci), oporne na wankomycynę enterokoki (VRE, vacomycin resistantenterococci) oraz pneumokoki oporne na penicyliny i/lub cefalosporyny III generacji. Jedynie około 5% wszystkich zakażeń w okresie neutropenii powodują bakterie beztlenowe, jeszcze rzadziej występują zakażenia wirusowe, a spośród grzybów nadal dominują infekcje szczepami Candida i Aspergillus.

Jedynie u 35% przypadków chorych udaje się zidentyfikować czynnik mikrobiologiczny gorączki neutropenicznej, u 25% chorych zakażenie rozpoznaje się na podstawie objawów klinicznych, zaś w około 40% przypadków mamy do czynienia z gorączką nieznanego pochodzenia (FUO – fever of unknown origin). Poszukując przyczyny gorączki neutropenicznej możemy napotkać następujące sytuacje:

  • dodatnie posiewy/ wykryte ognisko zakażenia
  • dodatnie posiewy/ brak wykrytego ogniska infekcji
  • ujemne posiewy/zakażenie udokumentowane klinicznie
  • gorączka nieznanego pochodzenia

Antybiotykoterapia u chorych z neutropenią:

  • rozpoczęcie antybiotykoterapii empirycznej należy rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów, gdyż zakażenie może się gwałtownie rozwinąć
  • wybór antybiotyków zależnie od objawów klinicznych chorego, wyników laboratoryjnych (w tym nasilenia i czasu trwania neutropenii),
  • jeśli zakażenie ma łagodny przebieg - monoterapia
  • gdy bezwzględna liczba granulocytów jest mniejsza od 0,1 G/l i stan pacjenta jest ciężki należy rozpocząć leczenie 2 lub 3 antybiotykami z/ bez wankomycyny w zależności od wskazań

Wskazania do zastosowania wankomycyny:

  1. gdy podejrzewa się zakażenie związane z cewnikiem naczyniowym
  2. w przypadku udokumentowanej kolonizacji przez pneumokoki oporne na penicylinę i cefalosporyny lub szczepy metycylinooporne;
  3. gdy jest dodatni wynik posiewu w kierunku bakterii Gram-dodatnich, przed ostateczną identyfikacją drobnoustroju i uzyskaniem wyników badania wrażliwości na leki;
  4. hipotensja lub inne cechy niewydolności układu sercowo-naczyniowego.

Zakończenie empirycznej antybiotykoterapii :

  • 4-5 dni po ustąpieniu gorączki poniżej 38°C i wzroście liczby neutrofili > 0,5G/l z tendencją wzrostową
  • przy ustąpieniu gorączki i przedłużającej się neutropenii przy stabilnym klinicznym stanie chorego po 14 dniach leczenia (gdy niestabilny stan chorego, objawy zakażenia śluzówek się utrzymują należy kontynuować leczenie do czasu ustąpienia neutropenii).

Jeśli gorączka utrzymuje się po 5 dniach antybiotykoterapii, a ponowna ocena nie wyjaśniła jej przyczyny, należy zastosować jeden z 3 sposobów postępowania

  1. kontynuować początkową terapię empiryczną
  2. zmienić lub dodać antybiotyk
  3. dodać lek przeciwgrzybiczy

Utrzymywanie się gorączki po ustąpieniu neutropenii może wskazywać na układową grzybicę lub nieinfekcyjne przyczyny gorączki i wymaga ponownego poszukiwania przyczyn gorączki. Zalecane postepowanie:

  • Po 72 godzinach utrzymującej się wysokiej gorączki należy rozważyć usunięcie cewnika naczyniowego,
  • W przypadku utrzymywania się gorączki przez dłuższy czas niż 6 dni należy włączyć amfoterycynę B (leczenie do 3 tygodni przy potwierdzeniu w posiewach obecności flory grzybiczej wrażliwej na ten lek lub zastosowanie innych leków przeciwgrzybicznych).
  • po 5–7 dobach nieskutecznej antybiotykoterapii oraz utrzymywaniu się gorączki w czasie stosowania amfoterycyny wskazane jest poszerzenie diagnostyki i, w uzasadnionych wypadkach, dołączenie leczenia przeciwwirusowego lub tuberkulostatycznego

Jak leczymy neutropenię ?

Czynniki wzrostu granulocytów w profilaktyce oraz leczeniu neutropenii i gorączki neutropenicznej

Najlepszą metodą uniknięcia powikłań związanych z neutropenią jest zapobieganie jej rozwojowi. Dzięki regularnym badaniom krwi, można w porę wychwycić deficyt i spadek liczby leukocytów (białych krwinek) i zastosować czynniki wzrostu dla linii granulocytowej. Lekiem z wyboru jest G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).

Czynnik stymulujący wzrost linii granulocytów (G‐CSF) jest cytokiną, która poprzez wiązanie z receptorami błonowymi komórek linii granulocytów obojętnochłonnych (w mniejszym stopniu monocytów i komórek prekursorowych) pobudza proliferację, różnicowanie oraz dojrzewanie komórek macierzystych krwi. Powoduje uwolnienie komórek CFU‐GM oraz CFUS ze szpiku kostnego do krwi obwodowej, a następnie wpływa na proliferację i różnicowanie komórek macierzystych i progenitorowych w kierunku neutrofilów oraz wzrost aktywności neutrofilów.

Preparaty G-CSF przyspieszają regenerację w neutropenii spowodowanej chemioterapią i radioterapią, skracając czas jej trwania oraz zmniejszając liczbę dni z gorączką oraz zapotrzebowanie na antybiotyki stosowane dożylnie. Zastosowanie G−CSF umożliwia prowadzenie optymalnego leczenia bez konieczności zmniejszania dawki. Uzasadnia to podawanie G−CSF zwłaszcza podczas leczenia o założeniu radykalnym oraz u osób w starszym wieku.

Zgodnie z wytycznymi Grupy Roboczej EORTC wyróżniamy 3 grupy ryzyka wystąpienia FN:

I — ryzyko FN > 20%;

II — ryzyko FN 10–20%;

III — ryzyko FN < 10%.

Ocena ryzyka gorączki neutropenicznej na początku każdego cyklu powinna obejmować:

  • schemat chemioterapii i związane z nim powikłania
  • czynniki ryzyka związane z pacjentem
  • zamierzony cel leczenia

Leczenie preparatami G−CSF stosuje się w ramach profilaktyki pierwotnej lub wtórnej.

Profilaktyka pierwotna nie jest stosowana rutynowo i polega na rozpoczęciu podawania G-CSF w pierwszym cyklu leczenia 24-72 godziny po zakończeniu chemioterapii i kontynuowanie przez wszystkie cykle. Zastosowanie profilaktyki pierwotnej rozważa się wówczas, gdy w wyniku stosowanej chemioterapii prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki neutropenicznej jest równe lub wyższe niż 20% bądź gdy wynosi 10–20% i dodatkowo istnieją czynniki ryzyka zależne od pacjenta zwiększające całkowite ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej do przynajmniej 20%.

Czynniki zależne od pacjenta mogące zwiększyć ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej:

Wysokie ryzyko - Wiek > 65 lat

Podwyższone ryzyko

  • Zaawansowane stadium choroby nowotworowej
  • Wcześniejszy epizod gorączki neutropenicznej
  • Brak planowanej profilaktyki G-CSF i antybiotykoterapii

Inne czynniki :          

  • Zły stan ogólny i/lub zły stan odżywienia
  • ≥ 1 choroba towarzysząca (ch.nerek, watroby , układu krążenia)
  • Płeć żeńska
  • Hgb ( hemoglobina) < 12 g/dl
  • Planowana intensywność dawki > 80%
  • Cytopenia spowodowana zajęciem szpiku kostnego przez nowotwór
  • Otwarte rany lub czynne ogniska zapalne
  • Stosowanie skojarzonej radio/ chemioterapii
  • ANC < 1,5 x 109/l przed rozpoczęciem leczenia

Profilaktyka wtórna polega na zastosowaniu G−CSF u chorych, u których po pierwszym cyklu chemioterapii wystąpiła neutropenia z gorączką, a jej ponowne pojawienie się może wymagać zmniejszenia intensywności leczenia, pogorszy jego wynik i jakość życia chorego. Przykładem jest głęboka i przedłużona neutropenia (neutrofile < 0,5 G/l przez ponad 14 dni z gorączką, która występowała po wcześniej stosowanych cyklach chemioterapii i była przyczyną poważnych powikłań (np. ciężkie zakażenia bakteryjne i/lub grzybicze, dysfunkcja wielo narządowa, posocznica z hipotonią lub wstrząs septyczny). Zastosowanie G−CSF można rozważyć w sytuacji przedłużonej neutropenii, która uniemożliwia radioterapię, natomiast nie jest ono wskazane u chorych z neutropenią w przebiegu jednoczesnej radiochemioterapii (szczególnie śródpiersia) ze względu na ryzyko wystąpienia małopłytkowości. Czynniki pobudzające rozwój kolonii granulocytowych należy stosować po upływie 24–72 godzin od zastosowania chemioterapii, a leczenie powinno być kontynuowane do przekroczenia nadiru neutropenii lub uzyskania liczby neutrofilów powyżej 1,0 G/l utrzymującej się przez przynajmniej 3 dni. Ograniczeniem wykorzystywania G−CSF są działania niepożądane (objawy pseudogrypowe, bóle kostne i mięśniowe, stany hipotonii i zaburzenia w oddawaniu moczu).

Na rynku dostępne są 3 formy rekombinowanego ludzkiego G‐CSF (rhG‐CSF): filgrastim, lenograstim (forma glikozylowana) i pegfilgrastim, lipegfilgrastim (forma pegylowana, długotrwająca). Zaleca się następujące dawkowanie czynników wzrostu: 5 μg/kg m.c./dobę s.c. lub i.v. oraz pegfilgrastim, lipegfilgrastim 6 mg s.c. jeden raz na cykl chemioterapii.

 

Przygotwała:

Morawska Marta

 

Słowniczek